多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性常见的内分泌和代谢紊乱疾病，全球6%~20%的妇女受其困扰，主要表现为月经周期不规律、低排卵或无排卵、高雄激素血症和卵巢多囊性改变。PCOS不仅影响到育龄期女性的正常受孕，还可能在后期诱发II型糖尿病、心脑血管病、子宫内膜癌、卵巢癌等问题，影响远期健康。最新的研究报道显示，引起女性不孕的PCOS与其肠道菌群的特征存在关联性。
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PCOS患者的肠道菌群特征
PCOS患者的肠道菌群与健康人相比，表现为拟杆菌门的减少和厚壁菌门的增多。Liu等研究显示，PCOS患者中阿克曼西亚菌，乳杆菌属和反刍球菌的丰度都有所减少。我国的研究团队发表在国际权威学术期刊《自然医学》上的研究发现PCOS患者肠道普通拟杆菌的丰度显著升高，给无菌小鼠移植来自PCOS患者的粪便细菌或者直接给予普通拟杆菌后，小鼠会出现PCOS样的表现，包括胰岛素抵抗、卵巢多囊样病变、激素异常、生育能力下降等。
PCOS患者常伴有高雄激素血症，早在2012年Tremellen等便提出肠道菌群的失调可刺激卵巢分泌更多的雄激素。胎儿在发育过程中长期暴露于高雄激素环境可导致肠道菌群失调，从而增加患PCOS的风险。Torres等研究表明，PCOS女性的肠道菌群多样性减少，且肠道菌群种类的丰富度与总睾酮水平和多毛症呈负相关。
胰岛素抵抗是PCOS的重要表现之一，它会导致排卵功能障碍和子宫内膜增生紊乱，两者都会导致不孕。Kelley等首次在来曲唑诱导的PCOS小鼠模型中报道了肠道菌群的变化，菌群总体丰富度减少，主要表现为拟杆菌门的减少和厚壁菌门的增多，而厚壁菌门的上升又与胰岛素抵抗的发生发展紧密相连。国内研究者通过观测合并胰岛素抵抗的PCOS患者(IR-PCOS)和不合并胰岛素抵抗的PCOS患者(NIR-PCOS)肠道微生态，发现IR-PCOS患者的肠道微生态失衡更严重，且相较于NIR-PCOS组，罗氏杆菌、葡萄球菌和肠球菌在IR-PCOS组中表达更高，其中肠球菌丰度与腰围、臀围、舒张压、胰岛素抵抗指数呈正相关。
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肠道菌群失调影响PCOS的可能机制
肠道菌群影响人体健康的途径
2.1 可能通过影响能量吸收加速PCOS的病程
2.2 通过短链脂肪酸途径影响PCOS的发生
肠道菌群可以代谢膳食纤维产生短链脂肪酸(SFCA)，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。SFCA可以与肠道、脂肪、肝脏、免疫系统、神经系统等组织中表达的游离脂肪酸受体结合，抑制胃黏膜分泌促食欲激素。促食欲激素不仅能抑制促性腺激素释放激素和性激素的分泌，还能阻止性激素的转化，如雌激素向雄激素的转化。促食欲激素水平越低，雄激素水平越高。PCOS患者的促食欲激素水平低于健康女性。因此，肠道菌群紊乱引起的SFCA代谢异常可能与PCOS患者的胰岛素抵抗和高雄激素血症有关。雄激素水平升高又会加重肠道菌群的异常，形成恶性循环。
2.3 通过脂多糖（LPS）途径影响PCOS的发生
LPS是革兰氏阴性细菌细胞壁的中独特成分。一旦被吸收进入血液，LPS会通过LPS结合蛋白的传递与免疫细胞表面的特定受体结合，激活促炎症的信号通路，促进促炎症细胞因子的释放，从而影响胰岛素敏感性和导致胰岛素抵抗。高脂饮食的小鼠会变得肥胖并出现胰岛素抵抗的症状，同时肠道菌群发生明显变化，血液LPS水平也明显升高。给正常饮食的小鼠皮下注射LPS也会导致肥胖和胰岛素抵抗的发生。因此，肠道菌群可能通过LPS途径影响宿主代谢，促进胰岛素抵抗和肥胖。
2.4 通过调节胆汁酸代谢影响PCOS患者的脂质代谢和慢性炎症状态
肠道微生物可以调节胆汁酸代谢，参与胆汁酸的合成、代谢和再吸收。高达50%的PCOS患者会出现脂代谢异常。PCOS患者肠道中的普通拟杆菌明显增加，影响宿主的胆汁酸甘氨脱氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸的代谢，导致后两者的水平显著降低。补充这些胆汁酸可以诱导肠淋巴细胞分泌IL-22，进而改善PCOS的表型。此外，肠道菌群还可以通过胆汁酸介导的炎症反应影响PCOS患者的胰岛素敏感性。
2.5 通过增加肠漏导致PCOS的发生
PCOS被认为是一种慢性炎症性疾病，其发病机制之一可能是由于肥胖和高糖高脂低纤维的饮食导致的肠道菌群失衡，从而破坏肠上皮细胞之间的紧密连接，增加肠道通透性，导致肠漏。结果导致本不该进入血液循环的LPS进入血液，激活免疫系统，引起慢性炎症，阻碍胰岛素受体的功能，从而增加胰岛素抵抗，导致雄激素水平升高和卵泡发育异常。
2.6 通过肠脑轴调节PCOS患者的情绪和免疫
PCOS患者普遍存在抑郁、社交恐惧、焦虑、攻击性等心理问题，这种心理状态与异常的肠脑轴相关。肠嗜铬细胞是一种特殊的肠道内分泌细胞，是神经递质5-羟色胺的主要来源，约95%的5-羟色胺分布在肠道；同样，超过50%的神经递质多巴胺的合成也在肠道。肠道菌群失衡会导致5-羟色胺和多巴胺分泌的改变，从而影响大脑发育、压力反应以及焦虑和抑郁等情绪行为。PCOS小鼠的5-羟色胺和多巴胺水平都明显低于正常小鼠。因此，PCOS患者所表现出的情绪障碍可能与肠脑轴的信息传递异常有关。
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改善肠道菌群，治疗PCOS的新思路
目前PCOS的治疗主要包括抗雄激素治疗、胰岛素增敏治疗或促排卵治疗。然而，这些治疗方案仍有不足。由于肠道菌群在PCOS的发生中可能发挥作用，以肠道菌群为靶点的治疗-使用微生物制剂或菌群移植(FMT)等，表现出巨大的潜力。
2018年一项随机、双盲、安慰剂对照试验将60名PCOS女性分为两组，分别连续服用益生菌补充剂和安慰剂。结果表明，持续干预12周后，与安慰剂相比，益生菌补充剂组显著增加了血清性激素结合球蛋白和血浆总抗氧化能力，并显著降低血清总睾酮、血清高敏C反应蛋白和血浆丙二醛浓度，且本研究中未观察到益生菌补充剂对其他代谢特征有任何不利影响。2022年Kaur团队招募了104名受试者(年龄18-40岁)被随机分配接受益生菌或安慰剂胶囊6个月，结果显示与安慰剂相比，益生菌补充剂以及饮食和生活方式的改变显著规范了PCOS患者的月经周期，改善了总睾酮水平，并降低了腰围，腰臀比和体重指数。一项荟萃分析显示，益生菌可降低PCOS患者的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，增加高密度脂蛋白胆固醇水平，从而降低患者的心血管疾病风险。
FMT是将健康人粪便中的功能肠道菌群移植到患者肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠外疾病的治疗。FMT在很多非胃肠道疾病的治疗中发挥作用，包括肥胖、胰岛素抵抗和PCOS等。Guo等用健康大鼠FMT治疗PCOS大鼠模型，结果观察到FMT组所有8只大鼠的发情周期均有所改善。一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验表明，来自健康人群菌群的FMT有益于患有严重肥胖和代谢综合征的患者，可显著改善患者的胰岛素抵抗。由此可证明FMT可以改变宿主肠道菌群的组成，塑造更加健康的肠道微生态，从而改善宿主的健康状态，有潜力成为PCOS患者改善生育能力治疗的新方向。
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